חוקרות ישראליות בדרך לתרופה למחלה מהנדירות בעולם

פנייה מהוריו של ילד ישראלי בן 8 הניע צוות חוקרות מהפקולטה למדעי הרפואה והבריאות ע״ש גריי, לפתח מודל עכברי שמחקה במדויק מחלה גנטית קטלנית ונדירה ביותר, אשר ככל הידוע חולים בה 40 נשים וגברים בלבד מכל העולם. המודל מאפשר לצוות המחקר ללמוד על מאפייני המחלה ואף לבחון מגוון תרופות וטיפולים גנטיים שנותנים תקווה לילדים החולים ולמשפחותיהם.

המחקר נערך בהובלת פרופ' מורן רובינשטיין ופרופ׳ קרן אברהם, דקאנית הפקולטה. עוד השתתפו במחקר הסטודנטיות מור ים, ג'ולן נאסיר, דניאל גלבר, שיר קווין, רוני גל, מור עובדיה, מור בורדייניק-כהן, ועדן פלד, כולן מהפקולטה ע״ש גריי למדעי הרפואה והבריאות באוניברסיטת תל אביב או בית ספר סגול למדעי המוח, ד"ר מורן הויזמן-קדם ופרופ' אביבה פתאל-ולבסקי מהמכון לנוירולוגית ילדים, בית חולים דנה דואק, המרכז הרפואי תל אביב, וכן פרופ' כריסטופר מקינסון ופרופ' וויין פרנקל מאוניברסיטת קולומביה בארה"ב.

"באוניברסיטת תל אביב פגשנו צוות מופלא, על טהרת הנשים, שקיבלו על עצמן את המשימה: למצוא תרופה לבן שלנו"

פרופ' אברהם מסבירה: "קיבלנו פנייה מהוריו של ילד ישראלי ששמו אדם, כיום בן 8, שהוא אחד מכ-40 בני אדם בלבד בכל העולם שחולים במחלה גנטית נדירה ביותר. מדובר במוטציה בגן שנקרא GRIN2D, שגורמת לאפילפסיה התפתחותית, לעיכוב משמעותי בהתפתחות המוטורית והקוגניטיבית, ולעתים גם למוות בטרם עת".

עדן מימון בנט, אימו של אדם, מוסיפה: "באוניברסיטת תל אביב פגשנו צוות מופלא, על טהרת הנשים, שקיבלו על עצמן את המשימה: למצוא תרופה לבן שלנו. אני מאמינה שעצם העובדה שהן הכירו את אדם ואותנו באופן אישי העצימה עוד יותר את ההירתמות והמסירות שלהן. כשאדם היה בן שנתיים יצאנו יחד לדרך ארוכה, והיום אנחנו כבר רואות אור ממשי בקצה המנהרה".

לאפיין מחלה שאיש לא מכיר: האתגר המדעי והפתרון הגנטי

בשלב הראשון ביקשו החוקרות להבין לעומק את מאפייני המחלה. לשם כך הן יצרו מודל של עכברים עם מוטציה הדומה לזו של החולים האנושיים, אולם בשל הפגיעה החמורה שנגרמה מהמחלה, מרבית העכברים לא שרדו את השבועות הראשונים לחייהם, עוד לפני שניתן היה לערוך תצפיות מחקריות משמעותיות. מכך הסיקו החוקרות שהמודל העכברי מחקה היבטים במחלה האנושית, אך מציב אתגר משמעותי ביותר משום שלא ניתן ליצור מספיק עכברים לעבודת המחקר.

כדי לעקוף את הבעיה, הם השתמשו בכלי הנדסה גנטית כדי ליצור זן עכברים הנושא את המוטציה אך אינו מפתח תסמינים, ובכך מספק שגרים בהם חצי מהגורים הנולדים בריאים והשאר חולים. הצאצאים שנולדו עם המחלה הראו תסמינים דומים לאלה של ילדים חולים, רובם חיו מספר שבועות בלבד ורק בודדים שרדו על לגיל של שלושה חודשים. החוקרות בחנו את התנהגותם והתפתחותם בארבעה מועדים שונים: בגיל שבועיים (ינקות), 3 שבועות (הגיל שבו העכברים עוברים למזון מוצק, מקביל פחות או יותר לילדים בגיל שנה), 4 שבועות (מקביל בערך לילדים בגיל 6 שנים) ו-5 שבועות (תחילת הבגרות המינית). 

פרופ' רובינשטיין: "בגלל שהמחלה נדירה כל כך, האופן בו היא מתקדמת עם הגיל אינו מוכר דיו. מודל העכברים סייע לנו לאפיין את תסמיניה בשלבים השונים, והמבחנים שביצענו העלו ממצאים מעניינים: התופעות הנוירולוגיות של אפילפסיה, היפראקטיביות ופגיעות מוטוריות קשות ניכרו בעכברים כבר מהינקות. הפגיעה הקוגניטיבית, לעומת זאת, הופיעה מאוחר יותר והחריפה בהדרגה. בנוסף, תוחלת החיים שלהם הייתה קצרה, רוב העכברים החולים לא שרדו עד גיל בגרות מינית".

למפות גנטיקה

איך נראית המחלה מבפנים: מיפוי השיבושים במוח

בניסוי נוסף עקבו החוקרות אחר התקשורת בין תאי העצב במוחותיהם של עכברי המודל, בעיקר באזור המוח הקטן (הצרבלום), האחראי על המוטוריקה. הבדיקה הראתה שכבר בגיל שבועיים ישנם שינויים פתולוגיים המתבטאים בפעילות מופחתת של תאי העצב. בנוסף, בגילאים בוגרים יותר רמת הפעילות חוזרת לרמות תקינות, אך מתפתחת תקשורת לקויה בין תאי העצב. לבסוף, החוקרות מצאו שינויים במבנה תאי העצב עצמם. כל אלה עוזרים ללמוד על המנגנון המוביל למחלה.

 בדיקות פעילות מוחית (EEG) שנערכו בעכברים החולים חשפו דפוס ייחודי שמאפיין את המחלה גם בבני אדם. "במרבית סוגי האפילפסיה הפרכוסים נגרמים על ידי שיבוש בפעילות המוחית, אך בין הפרכוסים קיימים פרקי זמן בהם הפעילות המוחית יחסית תקינה. במחלה הזאת, הן אצל הילדים והן בעכברים, הפעילות המוחית משובשת כל הזמן. יותר מכך: באמצעות מדדים ייעודיים שפיתחנו זיהינו שאותם הפרמטרים משתבשים אצל עכברים ובני אדם – ממצא המעיד יותר מכול על תקפות המודל.", מסבירה פרופ' רובינשטיין.

לאחר שווידאו כי המודל אכן מחקה בדיוק רב את המחלה האנושית, החלו החוקרות לבחון את השפעתן של תרופות שונות על התפתחות התסמינים. הם מצאו כי קטמין, תרופה שהוצעה בעבר לטיפול במחלה זו, דווקא גורמת להחרפת הפרכוסים. לעומת זאת, ממנטין, תרופה אחרת שנמצאת בשימוש למחלה זו, הביאה לשיפור חלקי בתפקוד המוחי, וכך גם פניטואין, תרופה נגד פרכוסים, שגם היא שיפרה חלק מהפרמטרים של הפעילות המוחית.

תקווה חדשה לחולים נדירים

"מידול המחלה באמצעות מודל עכבר מהווה כלי חשוב לקבלת החלטות קליניות בטיפול בחולים במחלות נדירות. המודל מאפשר בחינת יעילות תרופות מוכרות וכן יעילות ובטיחות תרופות חדשניות, טרם בדיקתן על המטופל", מסבירה ד״ר הויזמן-קדם ומרחיבה "כך למשל, הממצאים שנמצאו במודל העכברי סייעו להבנה שהשימוש בממנטין יכול לסייע במניעת פרכוסים. שימוש במודל עכבר מאפשר לקבל מידע קריטי בנוגע לדרכי טיפול חדשות במחלות נדירות, בהן מספר החולים קטן מדי מכדי לאפשר ביסוס סטטיסטי רחב. במקרים אלו, ניסויים במודל חיה מספקים פריצת דרך משמעותית ומקדמים את היכולת להעניק רפואה מותאמת אישית.

"במחקר זה יצרנו מודל בעכברים של מחלה גנטית נדירה, הנגרמת על ידי מוטציה בגן GRIN2D. בעזרת המודל הצלחנו להבין טוב יותר את התקדמות המחלה, וגם לבחון את יעילותן של כמה תרופות קיימות. בימים אלה, במסגרת מחקרי המשך, אנו בוחנות טיפולים נוספים – תרופתיים וגנטיים, והגענו לתוצאות מבטיחות, כמו שיפור הקוגניציה והמוטוריקה והארכת תוחלת החיים של העכברים החולים. אנחנו מקווות מאוד שעבודתנו תביא בשורה ותקווה למשפחות ולילדים שמתמודדים עם המחלה הקשה והנדירה הזו ומחלות מוחיות הנגרמות ממנגנונים מוחיים דומים", מסכמת פרופ' רובינשטיין.